報告書番号

V11063

タイトル（和文）

ヒト化マウスを用いた新規ヒト健康リスク評価手法の開発（その２）－ヒト化マウスの血液毒性評価系への応用－

タイトル（英文）

Development of novel system for health risk assessment using humanized mice (part II) - Application of humanized mice to the assessment of hematotoxicity -

概要 （図表や脚注は「報告書全文」に掲載しております）

本研究では、マウスよりもヒトにおいて強い血液毒性を惹起するベンゼンをモデル因子として用い、ヒト化マウスを用いた評価系の、血液毒性評価への応用性を検討した。特に、本系が、リスク因子に対するヒトの感受性を模擬可能であるかに注目した。まず、ヒト化マウス内ヒト造血系のベンゼンに対する感受性を評価した。ベンゼンを投与したヒト化マウス骨髄中のヒト造血幹／前駆細胞および、骨髄、脾臓、胸腺、末梢血中のヒト白血球を評価した結果、いずれの細胞においてもベンゼン濃度に依存して細胞数が減少した。これより、ヒト化マウス内ヒト造血系は、ベンゼンに対し、感受性を示すことが確認された。次に、NOGマウスにC57BL/6マウスの骨髄細胞を移植することでマウス化マウスを作製し、マウス化マウス内に構築された移植細胞由来マウス造血系とヒト化マウス内ヒト造血系でベンゼンに対する感受性を比較した。その結果、マウス化マウス内の移植細胞由来マウス白血球に比べ、ヒト化マウス内ヒト白血球の方が、ベンゼン投与に伴いより大きく減少する傾向にあった。これより、ヒト化マウス内ヒト造血系が示すベンゼン感受性は、移植したヒト細胞の感受性を反映していることが示された。以上より、ヒト化マウス内ヒト造血系を用いることで、毒性因子に対するヒトの感受性を模擬可能であり、本系をヒトの血液毒性評価に応用できる可能性が示唆された。

概要 （英文）

It has been known that human-like hematopoietic lineage is produced in mice by transplanting human hematopoietic stem cells (HSCs) into severely immunodeficient NOD/Shi-scid-IL2Rgammanull (NOG) mice. Herein, we applied the humanized mice as a tool for assessing in vivo hematotoxicity. Benzene was used as a model agent in this study. Firstly, we demonstrated the benzene-induced hematotoxicity in the humanized mice. Flow cytometric analysis indicated that benzene exposure caused the significantly decrease in the number of human HSCs in bone marrow and human leukocytes in bone marrow, spleen, thymus and peripheral blood. Especially, lymphoid cells decreased more as compared with myeloid cells. Next, we established chimera mice by transplanting C57BL/6 mouse-derived bone marrow cells to NOG mice, and the degree of benzene-induced hematotoxicity in chimera mice was compared with that in humanized mice. It is known that benzene exhibits a higher degree of hematotoxicity in humans than in mice. The number of CFU-GEMM and leukocytes measured in humanized mice after benzene exposure showed the tendency which decreases more than that in the chimera mice. It seemed that interspecies differences of benzene-induced hematotoxicity were remarkable in lymphoid cells than myeloid cells. In conclusion, humanized mice transplanted with human HSCs are possible to be used for assessing the human hematotoxicity, even if the factors have different toxicity between humans and animals.

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