報告書番号

V10003

タイトル（和文）

化学物質に対する感受性予測および暴露履歴の評価に向けた新規責任遺伝子の同定

タイトル（英文）

Identification of novel responsible genes applicable to evaluation of personal sensitivity and exposure experiences against chemical stress.

概要 （図表や脚注は「報告書全文」に掲載しております）

化学物質の広範な利用に伴い、その有害性および環境中への拡散などが問題となっている。ヒト、および実験動物、また個人間において、化学物質に対する感受性には差異が存在することが知られている。この違いは毒性発現のプロセスに介在する遺伝子の機能や、制御の違いに由来することが部分的に示されている。このような遺伝子（以後、責任遺伝子と呼ぶ）を決定し、その種間、個体間の機能、制御の違いを考慮し、ヒトでの許容閾値を再考することが有益であると考えられる。また、責任遺伝子の一部は暴露に伴い、体内での発現量が変化することが知られており、被験者の負担とならない手法でそれらを定量することは暴露履歴を簡便かつ感度良く評価することにつながるものと考えられる。
本研究では、個人の化学物質に対する感受性の予測、および暴露履歴の評価に応用可能な新規責任遺伝子を独自に単離することを目的とし、候補遺伝子のスクリーニング、およびその生理機能解析を行い、新規責任遺伝子としてPDK4、およびPtf1aの２因子を同定した。

概要 （英文）

Numerous chemical compounds are utilized in our life. Part of these chemicals has adverse effects on human or other lives. Recent studies have revealed variety of mechanisms by which chemical compounds effect on, or perturb physiological processes of mammals. The studies based on molecular biology and mammalian genetics reveal that the difference of sensitivity observed for individuals, or even species in particular case, is attributable to the difference in function or regulation of responsible genes. Such gene materials can be applied for evaluation of individual sensitivity to chemical stress. Part of known responsible genes has adaptive responses against chemical stress in levels of the transcription or the protein levels. Quantification of such gene responses can be practical diagnostic approach to evaluate personal exposure experiences against chemical stress. To identify the novel gene materials applicable for such evaluation, we conducted gene screening by microarray analysis and functional analysis of the candidate genes by adenoviral in vivo gene delivery in mouse liver. We identified pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4) and pancreatic specific transcription factor 1a (Ptf1a) as novel responsible genes with stimulatory effect on DNA repair, cell cycle checkpoint activation and cell proliferation in the chemically injured liver. We have demonstrated that PDK4 was upregulated by a hepatotoxic chemical in the mouse liver and that the upregulation was enhanced by previous exposure to the chemical, indicating the potential of the factor as an indicator for exposures. Recently two different disfunctional mutations are reported for human Ptf1a gene. Our data indicates possibility that the carrier of these mutations have rather higher sensitivity against chemical stress.

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