報告書番号

L05

タイトル（和文）

低線量・低線量率放射線照射の活性酸素関連疾患モデルマウスに対する病態改善作用

タイトル（英文）

Ameliorative effects of low dose/low does-rate irradiation on reactive oxygen species-related diseases model mice

概要 （図表や脚注は「報告書全文」に掲載しております）

当所のこれまでの研究により、低線量・低線量率放射線が免疫機能の亢進、がん抑制、適応応答などの“生体防御機能”を活性化することがわかってきた。この過程で、当所では、マウスなどの動物に低線量放射線を照射すると、細胞の過酸化脂質が減少し、一種の老化抑制効果が生じる可能性を明らかにしてきた。この理由として、体内で産生された多量の“活性酸素”の一部が、除去酵素（SODなど）などの物質により捕捉され、細胞の酸化的損傷が抑制される仕組みを考えている。しかし、これを裏付けるデータが十分とは言えず、効果の確認と機構解明には至らなかった。当所では、活性酸素に依存する疾患を発症させたマウス（疾患モデルマウスと呼ぶ）に、低線量・低線量率放射線を照射する実験を企画・立案し、病態改善効果発現の確認と、活性酸素に対する“抗酸化能”の関わりを明らかにするための検証実験を行うことにした。
本研究の目的は、活性酸素がその病態に大きな影響を与える①脂肪肝、②腎障害、③Ⅰ型糖尿病、④Ⅱ型糖尿病、および⑤ヒト老化症候群、の各種疾患モデルマウスに低線量・低線量率放射線を照射して病態改善効果を確認するとともに、抗酸化機能との関連を明確にして機構解明をはかる。
５種類の疾患モデルマウスに対する低線量・低線量率放射線の照射実験により、以下の結果を得た。
（１）四塩化炭素投与による脂肪肝発症モデルマウスについては、0.5 Gyの低線量放射線により酸化的損傷が抑制され、脂肪肝が早期に改善された。また、肝臓の抗酸化機能の指標となる総グルタチオン量とカタラーゼ活性が顕著な亢進を示した。
（２）鉄ニトリロ三酢酸（Fe3+-NTA）を投与した腎障害発症モデルマウスについては、0.5 Gyの低線量放射線照射を行うと酸化的損傷が抑制され、症状の緩和効果が生じた。また、腎臓の抗酸化機能の指標であるカタラーゼ活性が亢進した。
（３）I型糖尿病モデルマウス（NODマウスと称して市販）については、12週齢時に0.5 Gyの低線量放射線を照射すると膵臓の酸化的損傷の軽減、およびβ細胞のアポトーシスの抑制が発現し、糖尿病発症の抑制が認められた。このとき、抗酸化機能の指標となる膵臓におけるSOD活性、およびカタラーゼ活性が亢進した。
（４）II型糖尿病モデル（DBマウスと称して市販）については、0.70 mGy/hrの低線量率放射線を連続照射すると、寿命延長効果と病態の改善効果が認められた。このとき、①耐糖能は亢進するがインスリン抵抗性は解除しないこと、および②膵臓の酸化的損傷が抑えられカタラーゼ活性が亢進することがわかり、低線量率放射線はグリケーション反応（注１）によって生成する活性酸素からβ細胞を保護することにより糖尿病を改善していることが示唆された。
（５）ヒト老化症候群モデルマウス（クロトマウスと称して市販）については、非照射群は実験開始42日後で全て死亡したが、0.63 mGy/hrの低線量率放射線で連続照射したマウスでは、最長で120日まで生存するものもあり顕著な寿命延長効果が発現した。このとき、脾臓における免疫細胞活性の回復、および肝臓におけるの抗酸化能の亢進傾向が認められた。
以上の結果より、低線量・低線量率放射線が活性酸素の関与する疾患を軽減し、寿命延長効果を生じること、およびこの効果の発現には、抗酸化機能の維持・増強が深く関わっていることがわかった。

概要 （英文）

Living organisms have developed complex biological system which protects themselves against environmental radiation, and irradiation with proper dose, dose-rate and irradiation time can stimulate their biological responses against oxidative stress evoked by the irradiation. Because reactive oxygen species are involved in various human diseases, non-toxic low dose/low dose-rate radiation can be utilized for the amelioration of such diseases. In this study, we used mouse experimental models for fatty liver, nephritis, diabetes, and ageing to elucidate the ameliorative effect of low dose/low dose-rate radiation in relation to endogenous antioxidant activity.
1. Single irradiation at 0.5 Gy ameliorates carbon tetrachloride-induced fatty liver. The irradiation increases hepatic anti-oxidative system involving glutathione and glutathione peroxidase, suggesting that endogenous radical scavenger is essential for the ameliorative effect of low dose radiation on carbon tetrachloride-induced fatty liver.
2. Single irradiation at 0.5 Gy ameliorates ferric nitrilotriacetate-induced nephritis. The irradiation increases catalase and decreases superoxide dismutase in kidney. The result suggests that low dose radiation reduced generation of hydroxide radical generation by reducing cellular hydroperoxide level.
3. Single irradiation at 0.5 Gy at 12 week of age ameliorates incidence of type I diabetes in NOD mice through the suppression of inflammatory activity of splenocytes, and resultant apoptosis of b-cells in pancreas. The irradiation increases activities of superoxide dismutase and catalase, which coordinately diminish intracellular reactive oxygen species.
4. Continuous irradiation at 0.70 mGy/hr from 10 week of age elongates life span, and suppresses alopecia in type II diabetes mice. The irradiation improved glucose clearance without affecting insulin-resistance, and increased pancreatic catalase activity. The results suggest that continuous low dose-rate irradiation protect b-cells against superoxide generated by glycation reaction evoked by high glucose environment.
5. Continuous irradiation at 0.63 mGy/hr from 28 days of age elongates life span, and recovers splenic inflammatory response in Klotho-mice bearing ageing syndrome. The radiation increases anti-oxidants in liver, implicating the prevention of ageing through the suppression of cellular oxidative damages.
Our results suggest that low dose/low dose-rate radiation effectively ameliorates diseases related to reactive oxygen species, and elongates life span of animals, at least in part through the stimulation of protective responses against oxidative stress. These findings are important not only for clinical use of low dose/low dose-rate radiation for human diseases, but also for non-cancerous risk estimation at dose and dose rate range argued in legal restrictions.

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